A ação de Os Maias narra a história de uma família de classe alta, reduzida, no presente, a duas personagens: Afonso da Maia e o seu neto, Carlos da Maia.
Nas primeiras páginas do romance, são-nos apresentados os seus antecedentes: Afonso vivera as lutas liberais e chegara a exilar-se em Inglaterra; Pedro, seu filho, tinha uma personalidade frágil e romântica que se devia a uma educação conservadora e religiosa, tipicamente portuguesa. Pedro, contra a vontade do pai, casa com Maria Monforte, com quem tem dois filhos (uma menina e um rapaz), mas o casamento acaba com a traição e fuga de Maria com um italiano, Tancredo, levando consigo a filha. Na sequência desse episódio, Pedro suicida-se. Cabe então ao velho Afonso criar o outro neto, que ficara com o pai. Segue-se, na narrativa, um salto temporal que nos leva até Coimbra, nos anos 70, onde Carlos estuda. Concluído o curso e após uma viagem pela Europa, Carlos instala-se em Lisboa, em 1875, para se dedicar à vida de médico.
A habitação dos Maias em Lisboa chama-se Ramalhete. Nele, avô e neto recebem amigos, com destaque para João da Ega, personagem satânica e rebelde e antigo colega de Carlos em Coimbra. A atmosfera social em que vivem é a da Lisboa da segunda metade do século XIX e nela podemos observar a frivolidade e a mediocridade como atitudes que influenciam negativamente Carlos. Este acaba por abandonar todos os projetos que tinha em mente após a conclusão do curso, começando pela sua vida de médico, e dispersa-se em projetos culturais que não avançam, no que é acompanhado por Ega e Craft, outro amigo.
Em determinado momento, surge em Lisboa uma mulher lindíssima, comparada a uma deusa, chamada Maria Eduarda, aparentemente casada com um brasileiro (Castro Gomes). Carlos apaixona-se por ela. Maria Eduarda corresponde a essa paixão, mas não revela o seu passado obscuro. Tudo isto se desenrola na ausência de Castro Gomes. Quando este regressa, fica a saber-se que Maria tem um passado aventuroso e acredita ter nascido em Viena. Inicialmente, Carlos reage muito negativamente às revelações da amante e é dominado pela humilhação, pela revolta e pelo desejo de vingança, porém acaba por aceitar esse passado. A Toca, uma habitação situada nos arredores de Lisboa, é o refúgio dos amores de ambos. No final de um dos episódios da crónica de costumes – o Sarau do Teatro da Trindade –, Guimarães, um antigo amigo de Maria Monforte, revela casualmente que Carlos e Maria Eduarda são irmãos. Carlos, apesar de conhecer já a verdade, mantém, ainda assim, os encontros amorosos com a irmã, a qual, por sua vez, desconhece o parentesco de ambos. Afonso da Maia, ao saber que o neto mantém a relação amorosa com a irmã, morre repentinamente. Logo depois, Maria Eduarda parte em direção a Paris, depois de lhe ter sido revelada a verdade e ter tido acesso aos documentos que a fundamentam.
O episódio final passa-se no final de 1886 e sobretudo no início de 1887, dez anos depois da tragédia. Nessa data, Carlos regressa por pouco tempo a Lisboa e revê vários amigos, entre os quais João da Ega. O passeio que dá por uma Lisboa que esperava ver renovada, mas que mantinha defeitos de outrora, e a visita que faz ao Ramalhete abandonado levam-no a expressar o seu desencanto e a sua filosofia de vida: o reconhecimento do falhanço que conduz à desistência é a conclusão a que ele e Ega chegam: “Falhámos a vida, menino.”.
Em síntese, a história d’Os Maias pode descrever-se assim: