Assassinos da Lua das Flores narra a história da tribo osage em três partes.
Nos anos 1920, a população mais rica per capita não era a parisiense ou a nova-iorquina, mas a dos índios osage, no Oklahoma, EUA, graças à descoberta de uma imensa jazida de petróleo debaixo da terra que lhes fora designada quando deslocados do seu território original. Os cerca de 2000 osage recebiam uma percentagem dos lucros das companhias petrolíferas. A tribo, cuja riqueza foi largamente reportada em revistas e jornais, desafiava todos os estereótipos relacionados com os americanos nativos: andavam de Cadillac com motorista, construíam mansões e mandavam os seus filhos estudar na Europa.
Então, misteriosamente, os osage começaram a ser assassinados: alguns, envenenados, outros, mortos a tiro ou espancados. De um momento para o outro, passaram a ser, em simultâneo, a comunidade mais rica e com o maior índice de assassínios do planeta. Muitos dos que tentaram investigar estes crimes encontraram um destino semelhante: foram mortos a tiro, estrangulados, tendo um advogado sido mesmo atirado de um comboio em andamento.
Desesperados, os osage viraram-se então para o Bureau de Investigação (BI) que tinha sido acabado de criar, e o seu caso – um dos muitos, mas cheio de ramificações – tornou-se o primeiro grande caso de homicídios do FBI. Porém, o dinheiro do petróleo estava infiltrado no próprio FBI e até na Casa Branca.
A primeira parte da obra detalha os acontecimentos à medida que se desenrolavam durante a década de 1920, localizando as mortes de mais de vinte e quatro membros da nação osage no contexto da época. A primeira seção centra-se numa mulher osage chamada Mollie Burkhart, que perde a maior parte da sua família durante o período que ficou conhecido como o Reinado do Terror. A segunda secção foca-se na investigação dos assassinatos por parte do governo dos EUA, a qual é liderada pelo agente Tom White, do emergente Bureau of Investigation. A equipa de agentes que ele dirige consegue solucionar alguns dos assassinatos, e a secção acompanha os seus esforços para apurar os factos e levar os perpetradores à justiça. Na sua secção final, o livro avança para o século XXI enquanto o autor investiga crimes que não foram resolvidos quase um século antes, trabalhando para esclarecer os crimes e trazer paz às famílias osage que ainda sofrem com as suas perdas.
No meio das várias mortes ocorridas, os falecimentos da mãe, das irmãs e do cunhado de Mollie Burkhart constituem o objeto da primeira parte. Em 1921, Anna Brown, irmã mais velha de Mollie, é baleada dentro de um carro, após ter sido levada para casa depois de uma reunião na casa da mana. Pouco tempo depois, outros membros da família encontram igualmente a morte: Lizzie, a mãe de Mollie, definha repentinamente, enquanto Rita, outra irmã, e o seu marido Bill Smith são mortos quando a casa onde vivem explode. A terceira irmã de Mollie, Minnie, também faleceu abruptamente de uma doença desconhecida antes do início da ação relatada no livro. Apoiada pelo marido Ernest, Mollie promete descobrir o que está a acontecer à sua família. Esta passagem da obra torna clara a forma como a aplicação da Lei na área rural do estado de Oklahoma durante a década de 1920 é extremamente deficiente. Por exemplo, a investigação das mortes fica a cargo de amadores ou de detetives contratados. Por outro lado, a corrupção no condado e que se espraia pelo sistema de Justiça do estado impede a investigação.
William Hale, tio de Ernest e um importante empresário local, oferece apoio à investigação. Deste modo, contrata detetives a expensas pessoais detetives com o único objetivo de descobrir a verdade e fazer justiça. A expansão da nação norte-americana para oeste despojara sistematicamente os osage e outros povos indígenas do seu território e das condições básicas necessárias para sustentar o seu modo de vida tradicional. Assim, os osage acabaram por comprar um pequeno lote de terras rochosas imprestáveis no Oklahoma. A sua sorte madrasta muda aparentemente quando é descoberto petróleo nas terras que tinham adquirido. Ao arrendar as suas terras aos pesquisadores de petróleo, os membros da tribo tornaram-se as pessoas mais ricas do mundo no início do século XX, considerando o seu rendimento per capita. Porém, em simultâneo, essa riqueza faz deles alvo perfeito para a ganância e o crime: vinte e quatro pessoas morrem num período de tempo que ficou conhecido como Reinado do Terror. Ninguém consegue explicar as mortes e muito menos descobrir o que se passou, pelo que representantes dos osage deslocam-se a Washington, com o intuito de dirigir uma petição ao governo federal.
A segunda parte debruça-se sobre a atuação do Bureau of Investigation, de J. Edgar Hoover, seu diretor, e de Tom White, o agente que o primeiro incumbe de investigar e solucionar o crime, numa fase em que o Bureau se vê abalado por escândalos e por uma péssima reputação. Neste contexto, Hoover espera que a resolução dos assassinatos dos osage contribua fortemente para reparar a sua imagem. Embora White, um ex-ranger do Texas, não corresponda ao modelo de agente que Hoover pretende para o Bureau moderno que ambiciona construir, a sua integridade e o seu conhecimento daquela área do país tornam-no a pessoal adequada para liderar a investigação. Acresce o facto de White ser originário de uma família texana de homens da lei e se sentir confortável com uma arma na mão, apesar de preferir não a usar. Deste modo, o agente forma uma força-tarefa constituída por agentes secretos e dá o sinal de partida para a investigação.
Deste modo, procura separar cuidadosamente os factos da ficção, construindo lentamente a perceção da existência de uma conspiração no seio do condado de Osage, no centro da qual moram William Hale e os seus sobrinhos, Ernest e Bryan, acolitados por vários outros cidadãos caucasianos importantes, incluindo médicos e comerciantes locais. Reunidas as provas, procura levar Hale a julgamento, mas há forças poderosas que se interpõem no seu caminho, como o racismo ou a influência do réu. A promotoria tenta, sem sucesso, levar o caso ao tribunal federal, quando o primeiro julgamento termina num empate do júri. No entanto, o governo insiste e, desta vez, Ernest Burkhart, provavelmente movido pela morte da sua filha mais nova, Anna, declara-se culpado da sua participação nos crimes e testemunha contra Hale e Ramsey, o braço direito deste, que são considerados culpados e condenados a prisão perpétua. A esposa de Burkhart, que o apoiara ao longo de todo o processo, após a condenação divorcia-se dele e conquista o direito a conduzir a sua própria existência. Com o caso aparentemente resolvido, White abandona o Bureau e torna-se diretor da prisão de Leavenworth, onde supervisiona o encarceramento de Hale e Ramsey durante algum tempo, até se ver forçado a mudar para outra penitenciária depois de ter sido ferido durante uma tentativa de fuga.
Depois de colaborar com os descendentes das vítimas, David Grann apercebe-se de o número de mortos durante o Reinado do Terror é, com certeza, muito superior à contagem oficial e que os crimes começaram antes da década de 1920 e se prolongaram até à seguinte, portanto depois da prisão de William Hale em 1926. Depois de analisar os registos e os arquivos da investigação, Graan conclui que os padrões de moralidade em Osage na época em questão superam largamente a média nacional, o que significa que a conspiração extravasou a teia tecida por Hale. O escritor crê que poderá decifrar o que aconteceu a algumas vítimas, porém não consegue reunir provas que iluminem o que sucedeu a algumas delas. A obra termina com Grann a prometer a mais uma pessoa que irá tentar solucionar um mistério que moldou a sua vida, citando o Livro do Génesis.